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原核生物で初めてジペプチジルペプチダーゼ5(DPP5)を発見

2014年03月07日

医歯薬学総合研究科口腔分子生化学分野の根本優子准教授、根本孝幸教授のグループは同研究科口腔病原微生物学分野,岩手医科大学および日本歯科大学との共同研究によって,原核生物では初めてとなるセリンペプチダーゼdipeptidyl-peptidase 5(DPP5)の存在を歯周病細菌Porphyromonas gingivalisで明らかにしました.これは,アミノ酸をエネルギー源とする歯周病細菌やその他の多くの真性細菌,古細菌におけるペプチド代謝機構の解明に貢献するものです.本研究は2月28日号のJ Biol Chem 誌に掲載されました(1).

慢性歯周病の原因菌とされている嫌気性グラム陰性桿菌P. gingivalisは,グルコースではなくアミノ酸を代謝してエネルギーを産生します.また,アミノ酸代謝の最終産物である酪酸は宿主細胞を障害して歯周病の発症を促すと考えられ,さらに制御系T細胞への分化誘導に関わることも報告されており,本菌でのペプチド分解・代謝系の解明は重要です.菌体外タンパク質はトリプシン様特異性を有するエンドペプチダーゼであるジンジパイン(RgpとKgp)によってオリゴペプチドに分解された後,ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)によってN末端からジペプチドに分解され菌体内に取り込まれると考えられています.これまで3種類のDPP (DPP4, DPP7, DPP11)    が報告されていますが(2)、今回、原核生物では初めての発見となる第4のDPPであるDPP5を同定しました.

既知の3種類のDPP遺伝子を同時破壊したP. gingivalis株を作成し,残存DPP活性について検討したところ,既知の活性の大幅な減弱が確認されたものの,Met-Leu-, Lys-Ala-などの分解活性が残っていました.ゲノム情報(3)よりDPP4と同じS9ファミリーに属する複数の未知遺伝子を見いだし,それらの翻訳産物について検討した結果,その1つは,従来,コウジ菌など限られた真核生物種で報告されていたDPP5のホモログであることが明らかになりました.さらにアミノ酸配列の比較からDPP5は真菌類だけでなく,真性細菌,古細菌,高等動植物にも広く分布する可能性のあることが判明しました.DPP5はこれらの生物種においてアミノ酸代謝において機能するだけでなく,生理活性ペプチドの活性修飾にも関与する可能性が考えられます.

DPP5の基質特異性に関する詳細な検討から,P1位置(N末端より2番目の残基)としてAlaと疎水性アミノ酸を好む点はDPP7と同じですが,P2位置(N末端)には選択性がなく,P2位置にも疎水性アミノ酸を好むDPP7とは基質特異性を異にすることによって対応するペプチド配列のレパートリーを広げていることがわかりました.また,2種類のジンジパイン(RgpとKgp)もジペプチド産生能を有することも明らかにしました.この結果,P. gingivalisでは4種類のDPPとジンジパインによってほぼすべてのジペプチドの分解が可能であることが示されました.さらに本研究の結果から,DPP5は内膜と外膜間のペリプラズムに主に局在し,内膜に存在するペプチドトランスポーターとの連携によってペプチドの円滑な代謝と輸送が達成されるものと推定されます.

1. Ohara-Nemoto Y, Rouf SMA, Naito M, Yanase A, Tetsuo F, Ono T, Kobayakawa T, Shimoyama Y, Kimura S, Nakayama K, Saiki K, Konishi K, Nemoto TK. (2014). Identification and characterization of prokaryotic dipeptidyl-peptidase 5 from Porphyromonas gingivalis.  J. Biol. Chem. 289: 5436-5448.

2. Ohara-Nemoto Y, Shimoyama Y, Kimura S, Kon A, Haraga H, Ono T, Nemoto TK. (2011). Asp- and Glu-specific novel dipeptidyl peptidase 11 of Porphyromonas gingivalis ensures utilization of proteinaceous energy sources. J. Biol. Chem. 286: 38115-38127.

3. Naito M, Hirakawa H, Yamashita A, Ohara N, Shoji M, Yukitake H, Nakayama K, Toh H, Yoshimura F, Kuhara S, Hattori M, Hayashi T, Nakayama K. (2008). Determination of the genome sequence of Porphyromonas gingivalis strain ATCC 33277 and genomic comparison with strain W83 revealed extensive genome rearrangements in P. gingivalis. DNA Res. 15: 215-225.

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